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레트로핀(Retrophin)이 효소대체요법(Enzyme Replacement) 치료제 개발회사 오판테크놀로지스(Orphan Technologies)를 인수했다. 레트로핀은 지난 22일(현지시간) 호모시스틴뇨(Homocystinuria) 치료제 ‘OT-58’의 임상 개발을 위해 오판테크놀로지스를 인수했다고 밝혔다. 레트로핀은 오판테크놀로지스 인수자금으로 9000만달러를 현금으로 선지급하고, 이후 마일스톤에 따라 최대 4억2700만달러를 추가 지급한다. 또한 레트로핀은 오판테크놀로지스에 향후 OT-58의 미국, 유럽에서의 순매출에 대해 로열티를 지불한다. 프랑크 글라빈(Frank Glavin) 오판테크놀로지스 대표는 “OT-58의 임상개발에 박차를 가할 수 있어 기쁘다”며 “많은 희귀질환 치료제 후기 개발 및 상업화 경험을 가진 레트로핀에게 좋은 기회가 될 것”이라고 말했다. 호모시스틴뇨는 시스타티오닌 베타 합성효소(Cystathionine Beta Synthase)의 결핍으로 체내 호모시스테인(Homocysteine)이 증가해, 심장병, 안과 및 골격질환이 발생하는 희귀 대사질환이다. 현재 체내 호모시스테인의 농도를 줄이기 위한 저단백 식이조절 및 비타민 B6, 베타인(Betaine) 섭취가 호모시스틴뇨 치료를 위해 사용되고 있다. 호모시스테인 전구체인 메티오닌(Methionine)의 농도를 낮추고자 하는 것이다. 그러나 메타이오닌이 DNA, RNA 메틸화(Methylation) 등 많은 생물학적 기능에 필수적인 만큼 이 치료법은 적용하기가 어렵다. 따라서 호모시스틴뇨의 근본적인 치료제에 대한 의학적 미충족 수요(Medical Unmet Needs)가 있다. 이를 위해 오판테크놀로지스는 효소보충용법 기반 치료제 OT-58을 개발했다. OT-58은 구조가 변형된 시스타티오닌 베타 합성효소다. 오판테크놀로지스는 이를 통해 반감기는 5~10배 이상 증가시켰으며 면역원성(Immunogenicity)은 낮췄다고 설명했다. 이 효소가 없는 환자에게 주입해 체내의 호모시스테인 농도를 낮추는 것이 목표다. 오판테크놀로지스는 인비보(In Vivo) 쥐 모델에서 OT-58의 호모시스틴뇨 치료효과를 확인했다. 구체적으로, 시스타티오닌 베타 합성효소를 발현하지 못하는 쥐 모델에 OT-58을 주입한 결과, 혈장, 간, 신장, 뇌의 호모시스테인 농도가 낮아졌으며 생존율도 증가했다(DOI: 10.1016/j.biochi.2019.12.007). 시스타티오닌 베타 합성효소에 돌연변이(I278T)가 일어난 쥐 모델에서 OT-58 주입이 호모시스틴뇨로 인한 안구구조이상과 골다공증도 억제했다 (DOI:10.1016/j.ymthe.2017.12.014). 에릭 두베(Eric Dube) 레트로핀 대표는 “OT-58의 전임상연구 결과를 바탕으로 호모시스틴뇨를 위한 첫 치료제의 가능성을 확인했다”고 말했다. 오판테크놀로지스는 현재 시스타티오닌 베타 합성효소가 결핍된 호모시스틴뇨 환자 40명을 대상으로 한 OT-58의 임상1/2상을 진행 중이다(NCT03406611). 용량상승시험(Dose Escalation Study)로 진행하며 약물의 안전성, 내약성(Tolerance), 약동학(Pharmacokinetics), 약력학(Pharmacodynamics), 호모시스틴뇨 치료효과 등을 종합적으로 평가한다. 한편 미국 식품의약국(FDA)는 OT-58을 희귀소아질환(Rare Pediatric Disease)과 패스트트랙(Fast Track) 대상으로 지정했다.
기존 발견된 것보다 6배 빨리 플라스틱을 분해하는 효소가 개발됐다. 플라스틱 폐기물은 자연 분해가 되지 않고 재활용률이 낮다. 이에 과학자들은 플라스틱 분해 방법 개발에 힘쓰고 있다. 앞서 플라스틱을 소화하는 밀웜, 플라스틱을 분해하는 효소 등이 발견됐다. 영국 포츠머스대(University of Portsmouth) 존 맥기한(John McGeegan) 교수 등 연구진은 기존 발견 효소보다 6배 빨리 플라스틱을 분해하는 이른바 '슈퍼 효소'를 개발했다는 내용을 담은 논문을 28일(현지시간) 미국 과학 학술지 'PNAS'에 공개했다. 이들 연구진은 슈퍼 효소가 기존 개발된 다른 효소와는 달리 실온에서도 플라스틱을 분해할 수 있다고 설명했다. 맥기한 교수는 이 슈퍼 효소를 면 재질을 분해하는 다른 효소와 결합하면 미세플라스틱 발생 중 큰 부분을 차지하는 합성화학섬유 처리에 큰 도움이 될 것으로 보고 있다. "When the hoarding started, my 30-day supply was in back order," said Thebarge. "The scenario really scared me, what would happen to me if I couldn't get HCQ?" 앞서 2016년, 일본 폐기물 처리장에서 플라스틱 일종인 PET를 먹어치우는 세균인 이데오넬라 사카이엔시스(Ideonella sakaiensis)에서 플라스틱 분해 효소 페타이스(PETase)가 발견됐다. 이후 페타이스가 플라스틱을 분해하는 과정에서 발생해 소화를 돕는 효소 메타이스(MHETase)가 발견됐다. 2018년, 맥기한 교수 연구진은 페타이스를 공학적으로 개선해 20% 빠르게 플라스틱을 먹어치우게 만드는 데 성공했다. 이들은 이번 연구에서는 페타이스와 메타이스가 결합하는 구조를 개선해 새로운 슈퍼 효소를 얻었다. 맥기한은 "폴리에스테르와 면 혼방 직물은 재활용하기가 정말 까다롭다"며 몇몇 거대 패션 업체와 해당 효소에 대해 논의하고 있다고 밝혔다. 하지만 환경 보전 측면에서는 '플라스틱 분해'도 도움이 되지만 플라스틱 일회용품 사용 절감, 플라스틱 이외 소재로 전환이 더 중요하다는 지적이 항상 따라붙는다. 2018년 기준 전 세계 플라스틱 연간 생산량은 약 3억5900만t이다.
건국대학교(총장 전영재) KU융합과학기술원 융합생명공학과 오덕근 교수 연구팀이 저칼로리 기능성 감미료인 타가토스(tagatose)를 과당(fructose)으로부터 생산할 수 있는 효소를 개발하는 데 성공했다. 연구팀은 많은 당전환 효소 가운데 유일하게 타가투로네이트 3-에피머라아제(tagaturonate 3-epimerase)가 과당으로부터 타가토스를 미량 생산할 수 있음을 발견했다. 하지만 이 효소는 타가토스 생산을 위한 전환 활성이 매우 낮다는 한계가 있어 전환 활성을 증가시키기 위한 효소 개량 연구를 수행했다. 이를 통해 연구팀은 합리적 디자인(retional design) 기술인 효소 활성 부위의 아미노산 상호작용 분석을 통해 과당-타가토스 전환 활성에 영향을 미치는 아미노산을 찾아냈으며, 유도진화(directed evolution) 기술인 실수유발 PCR 돌연변이화법(error-prone PCR), DNA 뒤섞음(DNA shuffling) 및 포화 돌연변이화법(saturation mutagenesis)와 같은 기법들을 이용해 새로운 효소인 타가토스 4-에피머라아제(tagatose 4-epimerase)를 개발했다. 이 효소는 관련 아미노산 잔기 5개가 바뀜으로써 과당-타가토스 전환 활성이 184배 향상됐지만 프락투로네이트-타가투로네이트 전환 활성은 52배 감소했다. 최종적으로 타가토스 4-에피머라아제를 과당과 2시간 동안 반응시켜 산업적 적용이 가능한 수준인 213 g/L의 타가토스를 생산해내는 데 성공했다. 오덕근 교수는 “타가토스를 미량 생산하는 타가투로네이트 3-에피머라아를 발견하고 단백질 공학 기술을 사용해 효소 활성을 획기적으로 증가시킴으로써 과당으로부터 타가토스를 생산하는 새로운 효소를 제작했다”며 “기존에 유당을 사용하는 방식을 대체하는 이상적인 타가토스 생산 경로가 마련됨으로써 더욱 경제적인 타가토스 생산을 기대할 수 있을 것”이라고 말했다. 이번 연구는 과학기술부의 기초연구사업(중견연구)의 지원으로 수행됐으며, 화학공학 분야의 권위 있는 국제 학술지인 ‘ACS catalysis’ (IF=12.350) 2020년 10권 19호에 게재 될 예정이다.
건국대학교(총장 전영재) KU융합과학기술원 융합생명공학과 오덕근 교수 연구팀이 저칼로리 기능성 감미료인 타가토스(tagatose)를 과당(fructose)으로부터 생산할 수 있는 효소를 개발하는 데 성공했다. 연구팀은 많은 당전환 효소 가운데 유일하게 타가투로네이트 3-에피머라아제(tagaturonate 3-epimerase)가 과당으로부터 타가토스를 미량 생산할 수 있음을 발견했다. 하지만 이 효소는 타가토스 생산을 위한 전환 활성이 매우 낮다는 한계가 있어 전환 활성을 증가시키기 위한 효소 개량 연구를 수행했다. 이를 통해 연구팀은 합리적 디자인(retional design) 기술인 효소 활성 부위의 아미노산 상호작용 분석을 통해 과당-타가토스 전환 활성에 영향을 미치는 아미노산을 찾아냈으며, 유도진화(directed evolution) 기술인 실수유발 PCR 돌연변이화법(error-prone PCR), DNA 뒤섞음(DNA shuffling) 및 포화 돌연변이화법(saturation mutagenesis)와 같은 기법들을 이용해 새로운 효소인 타가토스 4-에피머라아제(tagatose 4-epimerase)를 개발했다. 이 효소는 관련 아미노산 잔기 5개가 바뀜으로써 과당-타가토스 전환 활성이 184배 향상됐지만 프락투로네이트-타가투로네이트 전환 활성은 52배 감소했다. 최종적으로 타가토스 4-에피머라아제를 과당과 2시간 동안 반응시켜 산업적 적용이 가능한 수준인 213 g/L의 타가토스를 생산해내는 데 성공했다. 오덕근 교수는 “타가토스를 미량 생산하는 타가투로네이트 3-에피머라아를 발견하고 단백질 공학 기술을 사용해 효소 활성을 획기적으로 증가시킴으로써 과당으로부터 타가토스를 생산하는 새로운 효소를 제작했다”며 “기존에 유당을 사용하는 방식을 대체하는 이상적인 타가토스 생산 경로가 마련됨으로써 더욱 경제적인 타가토스 생산을 기대할 수 있을 것”이라고 말했다. 이번 연구는 과학기술부의 기초연구사업(중견연구)의 지원으로 수행됐으며, 화학공학 분야의 권위 있는 국제 학술지인 ‘ACS catalysis’ (IF=12.350) 2020년 10권 19호에 게재 될 예정이다.